Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，未清除蛋白斑

阿尔茨海默眼疾（AD）的见到至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个能够卫生保健，治疗或治好的性疾眼疾。基因及环境被认为是引发该眼疾的重要主因。其中，髓系蛋白质2中表达触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默眼疾相一致的基因。近日，华盛顿大学医学院的一项新学术研究表明，TREM2的高不确定性特异性时会导致中枢神经系统中的免疫蛋白质——小粘液蛋白质能量密度赤字。当这些蛋白质在能量密度侵吞情况下工作时，它们能够短时间内去除蛋白质白点的积累，因而能够保护措施轴突尽量减少蛋白质白点的重击。β-淀粉样蛋白质是一种黏性蛋白质，它是轴突在行使也就是话说机能时诱发的一种亚硝酸盐。如果这些蛋白质质没能被短时间去除，涌进形成白点块，它就时会重击附近的轴突。β-淀粉样蛋白质白点块是阿尔茨海默眼疾的主要药剂特征之一。该学术研究的资深作者Marco Colonna教授话说，“每个人都有一些蛋白质白点，但这些小粘液蛋白质的活动能影响白点块对轴突的重击以往。”如果小胶蛋白质机能障碍，中枢神经系统就时会加快神经愈合的过程。如果这些蛋白质机能非常强大，中枢神经系统就可以延迟这个过程。”这项学术研究结果表明，如果能让小粘液蛋白质保持能量密度充足，那么我们就尽可能减少神经重击，预先阻止老年痴呆症患上者年中思维衰弱。这项学术研究发表在8月10日的Cell期刊上。图像相关联：Cell能量密度侵吞的小粘液蛋白质自噬被触发小粘液蛋白质是中枢神经系统中的清洁工，它们吞噬并破坏死亡的蛋白质，微生物和分子破洞。Colonna和他的同事之前的学术研究已经表明，也就是话说的小粘液蛋白质尽可能围攻蛋白质白点，遏制重击区域。然而，缺乏TREM2的动物三维的小粘液蛋白质能够完毕这些机能，它们时会任由蛋白质白点非常为广泛地扩散并重击轴突。为了认定为何收纳某种TREM2特异性的小粘液蛋白质能够完毕自己的职责，Colonna、研究工作学术研究工作人员Tyler Ulland和副教授Wilbur Song及同事们构建了可避免诱发淀粉样白点和敲除TREM2的动物三维。当学术研究工作人员在显微镜下辨别小粘液蛋白质时，他们见到这些蛋白质内诱发了大量的自噬腺体馒头（autophagic vesicles），这些自噬极度知名的小粘液蛋白质正在磨碎自身的蛋白质质。结合降解组学和RNA测序，学术研究工作人员见到这种极度自噬与mTOR信号通路弱点有关，而mTOR信号通路能影响ATP水准和酪氨酸途径，这意味着小粘液蛋白质的能量密度粮食供应即将耗尽。接下来，学术研究工作人员辨别了收纳了高不确定性TREM2特异性的老年痴呆症患上者审讯的小粘液蛋白质。这些蛋白质的自噬系统同样被可能会触发。在AD三维动物三维（5XFAD）中，缺失TREM2时会使自噬极度知名。图像相关联：Cell为小粘液蛋白质供能，维持其吞噬机能学术研究工作人员推测，如果TREM2缺乏导致了能量密度过剩，那么为小粘液蛋白质给予额外的能量密度某种程度能时会维持它们的工作能力。学术研究工作人员用一种能量密度丰富的衍生物——Cyclocreatine检视动物三维小粘液蛋白质，果然见到这些小粘液蛋白质重新围攻了淀粉样蛋白质白点块。为了有效性这种衍生物是否能减少活体中枢神经系统的重击，学术研究工作人员给敲除TREM2的动物三维进食了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果见到，在进食Cyclocreatine的动物三维的中枢神经系统中，小粘液蛋白质围攻蛋白质白点，轴突重击显着减少。Ulland话说：“如果你不足之处小粘液蛋白质的降解能力，你可以减少很多重击。这表明，小粘液蛋白质需要长时间良好才能检视这些对轴突的威胁。”能量密度不足之处（+cyclocr）可以保护措施Trem敲除的AD三维动物三维的轴突。（蓝色：淀粉样蛋白质白点。红色：小粘液蛋白质）图像相关联：Cell找到具有类似Cyclocreatine机能的有机物Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为补充剂不足之处剂出售来增肌。然而，这些衍生物与心脏眼疾、肝脏性疾眼疾和降解疑虑有关。学术研究工作人员已经开始评量其他尽可能拥护能量密度降解，同时又未Cyclocreatine副起到的衍生物。Colonna话说：“我们强烈坚决去商店为你的子女或祖子女出售Cyclocreatine。过量Cyclocreatine，比如话说是长期过量，时会有格外严重的不确定性。”TREM2是小粘液蛋白质上的一种表层受体，它的特异性增加了患上老年痴呆症的不确定性，这表明机能齐全的小粘液蛋白质在中枢神经系统抗击性疾眼疾的能力中起着重要起到。Colonna话说：“我们正在试图认定能否让小粘液蛋白质过极度知名从而使它们的机能比也就是话说情况下非常强大。如果只能维持也就是话说机能，那么小粘液蛋白质治疗只时会对那些小粘液蛋白质存在弱点的人简单。但是如果能使小粘液蛋白质可能会知名，这种疗法某种程度对每个人都简单。这是一种引人注目的可能性。”原始出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.